|
BAĞIŞIKLIK SİSTEMİ VE TİROİD HASTALIKLARI
Otoimmün tiroit hastalıklarının çoğunluğunu Graves
hastalığı, Hashimoto tiroiditi ve primer tiroit yetersizliği veya
miksödem oluşturur. Bu sendromların varyasyonları olarak postpartum
dönemdeki kadınların %5-6 sında görülen postpartum tiroidit, neonatal
hipotiroidizm ve neonatal hipertiroidizm sayılabilir. Bu sendromlar
birbirine benzer tiroit patolojisi, benzer immün reaksiyon, bir ailenin
farklı bireylerinde birlikte görülmesi veya aile gruplarınlarında
beraber ortaya çıkması veya ailesel özellik göstermesi ve zamanla
birinden diğerine aynı hastada geçişler göstermesi gibi özellikler
nedeniyle bağlantı gösterirler. Bu hastalıklardaki immunolojik
mekanizmalar birbiriyle ilşkilidirler, ancak fenotip (klinik) farklılık
spesifik immun cevap farklılığı nedeniyle oluşur. Örneğin TSH
antikorları stimülan tipte ise Graves hastalığı oluşurken, bu
antikorlar blokan tipte olursa veya hücre destrüksiyonu meydana gelirse
Hashimoto tiroiditi veya pimer miksödem gelişir.
Bu sendromlarla birlikte diğer organ spesifik
otoimmün hastalıklar sık görülür. Addison hastalığı, Tip-1 diabetes
mellitus, pernisiyöz anemi, çölyak hastalığı, dermatitis herpetiform,
romatoit artrit, myastania gravis, SLE, sistemik skleroz ve
vitiligo’nun otoimmün tiroit hastalıklarıyla birlikteliği
gösterilmiştir. Otoimmün tiroit hastalığı olan olguların %2.3’ünde
adrenokortikol antikorlar saptanırken, otoimmün Addison’lu hastaların
%83’ünde anti-TPO antikorları pozitiftir. Hem Graves ve hem de Addison
hastalığında HLADQA1*0501 haplotipi ile birliktelik gösterilmiştir.
Yine bu iki hastalıkta CTLA-4 geninin bu hastalıklara genetik eğilim
yarattığı saptanmıştır. Tip-1 diabetlilerin %22’sinde ise anti-TPO
pozitifdir.
‘’Otoimmün Tiroit Hastalıkları’’ tüm organ spesifik
otoimmün hastalıkların %30’undan fazlasını oluşturur. Hashimoto
tiroiditi ilk tanımlanan ve en sık rastlanılan organ spesifik otoiimün
hastalıktır ve populasyonun %3’ünde saptanır.
Ailesel Geçiş ve Genetik:
Ailesel Geçiş:
Ailelerde TPO ve TG antikorları genetik geçişi kadınlarda otozomal dominant, erkeklerde ise düşük penetrans gösterir.
Genetik:
Otoimmün tiroit hastalıklarına genetik eğilim olduğu
bilinmektedir. Özellikle CTLA4 allelerinin otoimmün tiroit hastalığına
genetik eğilim yarattığı artık ispatlanmıştır. Yeni yapılan çalışmalar
otoimmün hipotiroidizmde tiroglobulinin önemli olduğunu göstermiştir.
Ayrıca MHC genlerinin otoimmün tiroit hastalığına küçük bir katkı
yaptığı da artık ispatlanmıştır. Son 5 yıldır yapılan gen tarama
çalışmaları 9 adet önemli otoimmün tiroit hastalığı gen loküsü
saptamıştır. Bu loküslerden 2 tanesi yapılan 3 çalışmada da aynı sonucu
vermiştir. Bu çalışmalara göre otoimmün hipotiroidi için önemli olan
bir loküs tiroglobulin loküsüne çok yakındır ve kronozom 8q23-q24’de
bulunur. Diğer loküs ise Graves hastalığına spesifik ve kromozom
20q11’de bulunmaktadır. Ayrıca 5q31-q33 ve 18q21 loküsleri de otoimmün
tiroit hastalığı için önemli gen loküsleridir. Yeni yapılan bir çalışma
tiroglobulin (TG) geninin familyal otoimmün tiroid hastalığına eğilim
yaratan tiroide özgü ilk gen olduğunu ortaya koymuştur. TG geninin şu
mekanizmalarla otoimmün tiroid hastalığına eğilim yaratabileceği
düşünülmektedir: 1) TG sekansındaki değişiklik onun antijenitesini
artırabilir, 2)TG sekansındaki değişiklik onun HLA molekülleri ile olan
etkileşimini değiştirir, 3) TG genininde veya yakınında olan değişiklik
onun ekspresyonunu değiştirerek TG molekülüne karşı immün toleransı
azaltır. Ancak bugüne kadar TG sekans değişikliği ile otoimmün tiroit
hastalığı arasındaki ilişki çalışılmamıştır.
TPO ve TSH-R gen polimorfizmi ile Graves arasında
ise ilişki bulunamamıştır. Bu nedenle önümüzdeki 5 yıl içinde otoimmün
tiroit hastalığı genleri ortaya konabileceği düşünülmektedir.
Otoimmün Tiroit Hastalığına Eğilim Yaratan Faktörler:
A.Ekzojen Faktörler:
1)Enfeksiyon: konjenital rubella, EB, yersinia enterokolitika, retrovirüs
2)İyot alımı: antikor oranını ve lenfosit infiltrasyonunu artırır.
3)İmmünoteropötik ilaçlar: sitokinler, Interferon alfa ve gama tedavileri
4)Stres
5)Travma
6)Sigara
B.Endojen Faktörler
1)Yaşla artar
2)Fetüs büyümesi ile antikor oluşumu arasında ilişki vardır
3)Vücut kitle indeksi ve beslenme ile ilişkisi gösterilmiştir
4)Seks hormonları
5)Hiperprolaktinemi: antikorları artırır.
Tiroit Antijenleri
Dört önemli tiroit antijeni vardır:
1-Tiroglobulin
2-TSH reseptör
3- Tiroit Peroksidaz (TPO)/mikrozomal
4-Sodyum-İyot Simporter (NIS)
Yukarıda sayılan 4 major antijenin tiroit hormon
üretiminde de rol alması ilginçtir. Son yıllarda antikorların hücre
yüzeyinde değil hücre içine girerek etki ettiği yolunda tartışmalar
vardır. Bu durum daha önceki antijenlerin hücre yüzeyinde olması ve
antikorlarlara ulaşabilmesi gerektiği dogmasını yıkmış ve
etiyopatogenez için yeni ufuklar açmıştır. Son örnek TPO ve IgG’ nin
tirositlerde ultrastruktürel yapısının gösterilmesidir
1.Tiroglobulin (TG)
660 kD’ luk bu protein tiroit hucrelerince sentez
edilir ve bu proteinin içerisinde T3 ve T4 üretimi oluşur. Follikül
lümeninde bulunur ve yapısı şahıstan şahısa farklılık gösterebilir.
TG’nin 4-6 civarında B hücre epitopu’nun otoimmun yanıtta rol aldığı
saptanmıştır. Asetilkolinesteraz ile benzer analog motifler içerir ve o
nedenle antikorlar her ikisine çapraz reaksiyon gösterir ve bunun
oftalmopati patogenezinde rol oynayabileceği ileri sürülmüştür. TSH
etkisiyle tiroglobulin sentezi artar.
2.TSH Reseptör
764 aminoasitli bir glikoproteindir. TSH–R
antikorları, TSH gibi etki ederek tiroit hücrelerini stimüle ederler.
Bu reseptör bir hücre yüzey (membran) reseptörüdür ve bir
ekstramembranöz kısmı, 7 transmembran bölümü ve bir intrasellüler
bölümü vardır ve bu adenilat siklazın Gs subunitine bağlanır.
Retrobulber yağ dokusunda da TSH-R saptanmıştır. Stimülan antikorların
TSH-R’nün dolaşıma dökülen serbest A subünitine bağlandığı
gösterilmiştir. TSH-R antikorları Graves hastalığının oluşumunda önemli
rol oynar. Ayrıca TSH-R transkriptleri orbital yağ dokusunda ve Graves
pretibial dermopatisinde gösterilmiştir.
3.Tiroit Peroksidaz (TPO)
103 kDa’luk bir moleküler ağırlığı vardır. TPO
mikrozomal antijen olarak da isimlendirilir. Apikal membranda bulunur
ve myeloperoksidaz ile yapısal benzerlik gösterir. Üç boyutlu yapısı
belirlenmiş olan TPO’nun birçok B hücre epitopu vardır. T hücrelerce
tanınan lineer epitopları saptanmıştır. TPO üzerinde yapılan
çalışmalarda 2 major antikor bağlanma domainin tanımlanmıştır ve
bunlara A ve B isimleri verilmiştir. TPO’nun iki izoformu saptanmış
olup bunlar TPO-1 ve TPO-2 olarak isimlendirilmiştir. TPO-1 proteini
933 amino asitli olup tiroit dokusunda bulunurken TPO-2 daha küçük bir
form olup tiroit bezinde çok az bulunur. TPO sentezi TSH etkisiyle
artar.
4. Sodyum-İyot Simporter (NIS)
NIS, 65 kDa ağılığında moleküler kitleye sahiptir.
TSH etkisiyle aktivitesi artar. NIS follikül hücreleri basolateral
membranında bulunur ve iyot transportunu sağlar. Tiyosyanat ve
perklorat aktivitesini bloke eder. Normal tiroit bezi çok az oranda NIS
eksprese eder. Graves ve otoimmün tiroiditlerde ekspresyonu artar. NIS
antikorları Graves hipertiroidizminde %10.7, Hashimoto tiroitidinde
%20.8 oranında pozitif bulunmuştur. Ancak sağlıklı kişilerde de buna
benzer oranda NIS antikorları vardır. Bu nedenle otoimmün tiroit
hastalıklarının tanısı ve tedavi takibinde faydası olmaz. NIS
antikorları ile TSH-R antikorları arasında korelasyon olmadığı
saptanmıştır. NIS ekspresyonu sitokinler ve steroid hormonlardan
etkilenmektedir. NIS gen mutasyonları hipotiroidiye neden olur. NIS ‘in
tiroite spesifik olmadığı tükrük bezleri, gastrik mukoza ve meme
dokusunda da bulunduğu gösterilmiştir. Ayrıca extraokuler kas dokusunda
da zayıf expresyonu gösterilmiştir. Bu bulgular otoimmün tiroit
hastalıkları ile diğer hastalıklar arasındaki ilişkiyi açıklayabilir.
Örneğin oftalmopati veya meme hastalıklarının birlikteliği gibi.
Otoimmün tiroit hastalıklarında T4 ve T3
antikorları, tubulin antikorları ve calmodulin antikorları gibi başka
antikorlarda yükselebilmektedir.
Tiroit antikorlarının otoimmünite oluşumundaki ana rolü enflamasyonu artırmaktır.
Sonuç olarak otoimmün tiroit hastalığında tirosit
ölüm mekanizmaları veya hücreyi immün ataktan koruma mekanizmaları
konusunda çok şey öğrenilmiştir. Bununla birlikte hala otoimüniteyi
başlatan mekanizma bilinmemektedir. Ayrıca, bilinmesi gereken
hususlardan birisi ölüm reseptörlerinin ve ligandlarının normal
tirositlerdeki rollerinin ne olduğu ve ikincisi IL-10 salgılayan
CD4+CD25T hücrelerinin tiroit otoimmünitesindeki rollerinin öğrenilmesi
gerekmesidir. TH1 hücrelerden salgılanan sitokinlerin modülasyonu
sayesinde tedavi girişimlerinde yeni umutlar doğacağı düşünülmektedir.
KAYNAKLAR
1. http://www.guatr.ws
2. http://www.tiroid.ws
3. http://www.guatrcenter.com
4. http://www.tiroidcenter.com |
