PROF DR METİN ÖZATA

Otoimmün tiroid hastalıklarının çoğunluğunu Graves hastalığı, Hashimoto tiroiditi, postpartum tiroidit ve primer tiroid yetersizliği veya miksödem oluşturur. Bu sendromların varyasyonları olarak postpartum dönemdeki kadınların %5-6 sında görülen postpartum tiroidit, neonatal hipotiroidizm ve neonatal hipertiroidizm sayılabilir. Bu sendromlar birbirine benzer tiroid patolojisi, benzer immün reaksiyon, bir ailenin farklı bireylerinde birlikte görülmesi veya aile gruplarınlarında beraber ortaya çıkması veya ailesel özellik göstermesi ve zamanla birinden diğerine aynı hastada geçişler göstermesi gibi özellikler nedeniyle bağlantı gösterirler. Bu hastalıklardaki immunolojik mekanizmalar birbiriyle ilşkilidirler, ancak fenotip (klinik) farklılık spesifik immun cevap farklılığı nedeniyle oluşur. Örneğin TSH antikorları stimülan tipte ise Graves hastalığı oluşurken, bu antikorlar blokan tipte olursa veya hücre destrüksiyonu meydana gelirse Hashimoto tiroiditi veya pimer miksödem gelişir.
Hashimoto hastalığında esas olay T hücre yoluyla ve sitokinler aracılığıyla tiroid hücre ölümü ve apopitoz sonucu hücre ölümü gerçekleşmesidir. Graves hastalığında ise TSH reseptör antikorlarının oluşması tiroid hücrelerini uyarır. Ancak her iki hastalıkta da tiroid antijenlerine karşı oluşan hücresel ve humoral immun cevaplar genetik olarak eğilimli kişilerde oluşur ve bu immun olayları da çevresel etkenler tetikler.
Graves hastalarında diğer otoimmün hastalıklar % 9.67 oranında saptanırken Hashimoto Hastalarında % 14.3 oranında saptanır. En sık birlikte olan otoimmün hastalık Romatoid Artrit hastalığıdır ( % 3-4 arası). Bu sendromlarla birlikte diğer organ spesifik otoimmün hastalıklar sık görülür. Addison hastalığı, Tip-1 diabetes mellitus, pernisiyöz anemi, çölyak hastalığı, dermatitis herpetiform, romatoit artrit, myastania gravis, SLE, sistemik skleroz ve vitiligo’nun otoimmün tiroid hastalıklarıyla birlikteliği gösterilmiştir. Otoimmün tiroid hastalığı olan olguların %2.3’ünde adrenokortikol antikorlar saptanırken, otoimmün Addison’lu hastaların %83’ünde anti-TPO antikorları pozitiftir. Hem Graves ve hem de Addison hastalığında HLADQA1*0501 haplotipi ile birliktelik gösterilmiştir. Yine bu iki hastalıkta CTLA-4 geninin bu hastalıklara genetik eğilim yarattığı saptanmıştır. Tip-1 diabetlilerin %22’sinde ise anti-TPO pozitifdir.
‘’Otoimmün Tiroid Hastalıkları’’ tüm organ spesifik otoimmün hastalıkların %30’undan fazlasını oluşturur. Hashimoto tiroiditi ilk tanımlanan ve en sık rastlanılan organ spesifik otoiimün hastalıktır ve populasyonun %3’ünde saptanır.
Otoimmün tiroid hastalıklarında % 79 genetik eğilim % 21 oranında da çevresel faktörlerin etkili olduğu düşünülmektedir.

Eğilim Yaratan Genler

Ailesel Geçiş:
Ailelerde TPO ve TG antikorları genetik geçişi kadınlarda otozomal dominant, erkeklerde ise düşük penetrans gösterir.


İmmün Regulatuvar Genler:
Otoimmün tiroid hastalıklarına genetik eğilim olduğu bilinmektedir. İmmun cevabı ve eğilimi etkileyen genler HLA, CTLA-4 (sitotoksik T lenfosit antijen-4) , CD40 ve protein tirozin fosfataz (PTPN)-22 dir.
a) HLA Genleri:
HLA-DR3 geninin Graves hastalığına eğilim yarattığı ortaya konmuştur. HLA-DR3’ün DRbeta zincirinin 74 nolu pozisyondaki argininin Graves hastalığına eğilim yarattığı gösterildi. Buna karşılık DRB1-0311 koruyucudur. Graves hastalığının aksine Hashimoto hastalığında HLA birlikteliği gösterilemedi.

b) CTLA-4
Özellikle CTLA4 allellerinin (polimorfizminin) otoimmün tiroid hastalığına hem Graves hastalığında hem de Hashimoto hastalığında genetik eğilim yarattığı gösterilmiştir.

c) CD40
CD40 TNF reseptör ailesininin üyesi olab bir moleküldür ve antijen sunan hücrelerde bulunur. B hücre stimülasyonuna ve dolaysıyla humoral immun yanıtta rol alır. CD40 ‘ın CC genotipinin Graves hastalığıyla ilişkili olduğu gösterilmiştir. Hashimoto ile ilişkisi yoktur.
d) Protein Tirozin Fostataz-22
T hücrelerini inhibe eder. PTP22 Hm Graves hastalığı hem de Hashimoto hastalığı ile ilişkilidir.


Tiroid Spesifik Genler
Tiroglobulin ve Tirotrpin reseptör genleri önemli rol oynar.

a) Tiroglobulin Geni
Genetik eğilimli farede Tiroglobulin immunizasyonuyla eksperimental otoimmün tiroidit oluşturulabilir. Tiroglobulin sensitizasyonu otoimmün tiroid hastalığı oluşumunda rol alır. Tiroglobuin geni SNP polimorfizmi hem Graves hastalığında hem de Hashimoto da gösterilmiştir. Bazı tiroglobulin polimorfizmleri bazı HLA DR haplotipleriyle birlikte Graves hastalığına eğilimi çok artırmaktadır (tiroglobulin geni ekzon 33 deki SNP ve HLA DR de arginin74 polimorfizmi). Tiroglobulin immünitejenitesi iyodizayona da bağlıdır.


b) Tirotropin Reseptör Geni
Bazı çalışmalarda TSH reseptör geni SNP polimorfizmi ile Graves hastalığı arasında ilişki bulunmuş bazı çalışmalarda ise ilişki bulunamamaıştır.


Genom Wide Tarama Çalışmaları
Bazı genom wide tarama çalışamaları ile Graves hastalığına eğilim yapan polimorfizmler saptanmaya çalışılmıştır. Doğu ülkelerinde yaşayan Graves hastalarında Kromozom 5q31-33 Graves hastalığı ile ilişkili bulunmuştur. Son zamanlarda yapılan iki çalışmada single nukleotid polimorfizm (SNP) interlökin 3 (IL-3)’ün rs31480 geninde bulunmuş ve bunlar kromozom 5q31-33 ‘u desteklemiştir.


Otoimmün Tiroid Hastalığına Eğilim Yaratan Faktörler:
A. Ekzojen Faktörler:
1) Enfeksiyon: konjenital rubella, EB, yersinia enterokolitika, retrovirüs
2) İyot alımı: antikor oranını ve lenfosit infiltrasyonunu artırır.
3) İmmünoteropötik ilaçlar: sitokinler, Interferon alfa ve gama tedavileri
4) Stres
5) Travma
6) Sigara
B. Endojen Faktörler
1) Yaşla artar
2) Fetüs büyümesi ile antikor oluşumu arasında ilişki vardır
3) Vücut kitle indeksi ve beslenme ile ilişkisi gösterilmiştir
4) Seks hormonları
5) Hiperprolaktinemi: antikorları artırır.


Tiroid Antijenleri

Dört önemli tiroid antijeni vardır:
1-Tiroglobulin
2-TSH reseptör
3- Tiroid Peroksidaz (TPO)/mikrozomal
4-Sodyum-İyot Simporter (NIS)

Yukarıda sayılan 4 major antijenin tiroid hormon üretiminde de rol alması ilginçtir. Son yıllarda antikorların hücre yüzeyinde değil hücre içine girerek etki ettiği yolunda tartışmalar vardır. Bu durum daha önceki antijenlerin hücre yüzeyinde olması ve antikorlarlara ulaşabilmesi gerektiği dogmasını yıkmış ve etiyopatogenez için yeni ufuklar açmıştır. Son örnek TPO ve IgG’ nin tirositlerde ultrastruktürel yapısının gösterilmesidir

1. Tiroglobulin (TG)
660 kD’ luk bu protein tiroid hucrelerince sentez edilir ve bu proteinin içerisinde T3 ve T4 üretimi oluşur. Follikül lümeninde bulunur ve yapısı şahıstan şahısa farklılık gösterebilir. TG’nin 4-6 civarında B hücre epitopu’nun otoimmun yanıtta rol aldığı saptanmıştır. Asetilkolinesteraz ile benzer analog motifler içerir ve o nedenle antikorlar her ikisine çapraz reaksiyon gösterir ve bunun oftalmopati patogenezinde rol oynayabileceği ileri sürülmüştür. TSH etkisiyle tiroglobulin sentezi artar.

2. TSH Reseptör
764 aminoasitli bir glikoproteindir. TSH-R antikorları, TSH gibi etki ederek tiroid hücrelerini stimüle ederler. Bu reseptör bir hücre yüzey (membran) reseptörüdür ve bir ekstramembranöz kısmı, 7 transmembran bölümü ve bir intrasellüler bölümü vardır ve bu adenilat siklazın Gs subunitine bağlanır. Retrobulber yağ dokusunda da TSH-R saptanmıştır. Stimülan antikorların TSH-R’nün dolaşıma dökülen serbest A subünitine bağlandığı gösterilmiştir. Esas Antijen de TSHR A subünitidir. TSH-R antikorları Graves hastalığının oluşumunda önemli rol oynar. Ayrıca TSH-R transkriptleri orbital yağ dokusunda ve Graves pretibial dermopatisinde gösterilmiştir.

3. Tiroid Peroksidaz (TPO)
103 kDa’luk bir moleküler ağırlığı vardır. TPO mikrozomal antijen olarak da isimlendirilir. Apikal membranda bulunur ve myeloperoksidaz ile yapısal benzerlik gösterir. Üç boyutlu yapısı belirlenmiş olan TPO’nun birçok B hücre epitopu vardır. T hücrelerce tanınan lineer epitopları saptanmıştır. TPO üzerinde yapılan çalışmalarda 2 major antikor bağlanma domainin tanımlanmıştır ve bunlara A ve B isimleri verilmiştir. TPO’nun iki izoformu saptanmış olup bunlar TPO-1 ve TPO-2 olarak isimlendirilmiştir. TPO-1 proteini 933 amino asitli olup tiroid dokusunda bulunurken TPO-2 daha küçük bir form olup tiroid bezinde çok az bulunur. TPO sentezi TSH etkisiyle artar.

4. Sodyum-İyot Simporter (NIS)
NIS, 65 kDa ağılığında moleküler kitleye sahiptir. TSH etkisiyle aktivitesi artar. NIS follikül hücreleri basolateral membranında bulunur ve iyot transportunu sağlar. Tiyosyanat ve perklorat aktivitesini bloke eder. Normal tiroid bezi çok az oranda NIS eksprese eder. Graves ve otoimmün tiroiditlerde ekspresyonu artar. NIS antikorları Graves hipertiroidizminde %10.7, Hashimoto tiroididinde %20.8 oranında pozitif bulunmuştur. Ancak sağlıklı kişilerde de buna benzer oranda NIS antikorları vardır. Bu nedenle otoimmün tiroid hastalıklarının tanısı ve tedavi takibinde faydası olmaz. NIS antikorları ile TSH-R antikorları arasında korelasyon olmadığı saptanmıştır. NIS ekspresyonu sitokinler ve steroid hormonlardan etkilenmektedir. NIS gen mutasyonları hipotiroidiye neden olur. NIS ‘in tiroide spesifik olmadığı tükrük bezleri, gastrik mukoza ve meme dokusunda da bulunduğu gösterilmiştir. Ayrıca extraokuler kas dokusunda da zayıf expresyonu gösterilmiştir. Bu bulgular otoimmün tiroid hastalıkları ile diğer hastalıklar arasındaki ilişkiyi açıklayabilir. Örneğin oftalmopati veya meme hastalıklarının birlikteliği gibi.

Otoimmün tiroid hastalıklarında T4 ve T3 antikorları, tubulin antikorları ve calmodulin antikorları gibi başka antikorlarda yükselebilmektedir.